AVANCES EN LA INVESTIGACION
DEL GLIOBLASTOMA
Los
tumores cerebrales se clasifican en dos grandes grupos: primarios y
metastásicos. Los tumores primarios se originan en el propio cerebro, mientras
que los metastásicos provienen de cánceres que comenzaron en otras partes del
cuerpo, como mama o pulmón, y posteriormente se diseminan al sistema nervioso
central.
El
glioblastoma multiforme (GBM) es el tumor cerebral maligno primario más
frecuente y agresivo en adultos. Se desarrolla a partir de células del cerebro
y, hasta ahora, no existe una cura definitiva. Además de afectar de forma
importante la supervivencia, también impacta significativamente la calidad de
vida de los pacientes.
El
Dr. Robert C. Rostomily, neurocirujano del Hospital Houston Methodist, enfoca
su investigación en transformar descubrimientos científicos sobre el
glioblastoma y las metástasis cerebrales en aplicaciones clínicas que puedan
mejorar los resultados de los pacientes. Su equipo estudia tanto nuevos
tratamientos como mecanismos biológicos relacionados con el crecimiento y la
resistencia de estos tumores.
Una
de las áreas principales de investigación es el microambiente inmunológico
tumoral, conocido como TIME por sus siglas en inglés. Este microambiente
funciona como un ecosistema complejo formado por células tumorales, células
inmunitarias, citocinas, quimiocinas y otros componentes biológicos que
interactúan constantemente entre sí. Estas interacciones influyen en el
crecimiento del tumor, su capacidad de invasión y la respuesta a los
tratamientos. Además, el TIME puede variar entre pacientes, entre distintas
zonas de un mismo tumor e incluso cambiar con el tiempo.
El
glioblastoma se caracteriza por presentar una alta tasa de recurrencia y un comportamiento
muy agresivo. Parte de esta agresividad se relaciona con un fenómeno llamado
transición epitelio-mesenquimal (EMT), un proceso mediante el cual las células
tumorales adquieren mayor capacidad de invasión y resistencia terapéutica. La
EMT se ha asociado con peor pronóstico, mayor progresión tumoral y menor
respuesta a los tratamientos convencionales.
Actualmente,
el tratamiento estándar del GBM incluye cirugía, radioterapia y quimioterapia.
Sin embargo, la inmunoterapia ha mostrado resultados limitados debido a que
estos tumores generan un entorno altamente inmunosupresor y tienen una gran
capacidad para evadir la respuesta del sistema inmunológico.
NUEVAS OPCIONES TERAPEUTICAS
Con
el objetivo de mejorar la efectividad de los tratamientos actuales contra el
glioblastoma, el equipo del Dr. Rostomily ha utilizado distintas herramientas
de investigación para identificar nuevas opciones terapéuticas. Entre ellas se
encuentran los modelos de “silenciamiento génico”, una técnica que permite
“apagar” temporalmente ciertos genes para entender qué función tienen en el
crecimiento del tumor. Además, realizan estudios in vitro (en células y tejidos
en laboratorio) e in vivo (en modelos biológicos vivos) para evaluar cómo
responden las células tumorales a diferentes tratamientos.
Gracias
a estos estudios, el equipo identificó compuestos capaces de actuar sobre los
receptores nucleares NR4A1 y NR4A2. Los receptores nucleares son proteínas que
funcionan como “interruptores” dentro de la célula, ya que activan o desactivan
genes relacionados con procesos importantes como el crecimiento celular y la
inflamación. En este caso, estos receptores influyen sobre TWIST1, una proteína
asociada con la capacidad del tumor para crecer, invadir tejidos y resistir
tratamientos.
TWIST1
es considerado uno de los principales reguladores de la llamada transición
epitelio-mesenquimal (EMT), un proceso mediante el cual las células tumorales
se vuelven más agresivas y móviles. En términos sencillos, este cambio permite
que las células cancerosas pierdan características “estables” y adquieran la
capacidad de desplazarse e invadir otras zonas del cerebro.
El
Dr. Rostomily fue uno de los primeros investigadores en describir la
importancia de TWIST1 en el glioblastoma y en estudiar cómo se activa dentro de
las células tumorales. Más adelante, junto con investigadores del Houston
Methodist Research Institute y de la Universidad de Texas A&M, descubrieron
que NR4A1 y NR4A2 regulan la actividad de TWIST1. Esto significa que, aunque
TWIST1 es difícil de bloquear directamente, sí podría controlarse actuando
sobre los mecanismos que lo activan.
Uno
de los grandes retos en este tipo de cáncer es que muchas proteínas
responsables de la progresión tumoral, conocidas como factores de transcripción,
son muy difíciles de atacar con medicamentos. Por ello, los investigadores han
enfocado sus esfuerzos en otras moléculas relacionadas, como ciertas proteínas
y quinasas. Las quinasas son enzimas que ayudan a enviar señales dentro de las
células y regulan procesos como el crecimiento y la supervivencia celular.
TERAPIAS COMBINADAS
En
estudios preclínicos, bloquear estas vías de señalización mostró mejores
resultados cuando se combinó con tratamientos estándar como quimioterapia y
radioterapia, lo que sugiere que las terapias combinadas podrían ser más
efectivas que el uso de un solo tratamiento.
El
Dr. Rostomily explica que la limitada eficacia de las terapias actuales ha
impulsado el desarrollo de nuevas estrategias dirigidas a diferentes mecanismos
biológicos del tumor. Entre ellos se encuentran los receptores tirosina
quinasa, proteínas involucradas en señales de crecimiento celular, y las vías
de angiogénesis, que son los procesos mediante los cuales el tumor crea nuevos vasos
sanguíneos para obtener oxígeno y nutrientes.
Sin
embargo, muchas de estas terapias aún no forman parte del tratamiento habitual
del glioblastoma debido a la enorme complejidad biológica del tumor. El
glioblastoma no es uniforme: dentro de un mismo tumor pueden existir distintos
tipos de células cancerosas con comportamientos diferentes, lo que dificulta
lograr respuestas terapéuticas consistentes.
En
colaboración con investigadores de la Universidad de Texas A&M, el grupo
también identificó compuestos experimentales con una importante capacidad para
frenar el crecimiento tumoral en modelos preclínicos. Posteriormente
confirmaron que estos compuestos funcionaban como ligandos duales de NR4A1 y
NR4A2. En términos simples, esto significa que las moléculas pueden unirse y
actuar sobre ambos receptores al mismo tiempo, regulando las señales celulares
relacionadas con el crecimiento del tumor.
Otro
desafío importante en oncología es cómo disminuir las complicaciones asociadas
a tratamientos como la quimioterapia y la radioterapia, además de encontrar
formas más precisas de elegir la mejor terapia para cada paciente. Actualmente,
muchos tratamientos se seleccionan con base en características generales del
tumor, pero existe una creciente necesidad de personalizar las terapias según
el perfil biológico individual de cada persona.
En
este contexto, el Dr. Rostomily, experto del Hospital Houston Methodist,
considera que la inteligencia artificial y el análisis de grandes volúmenes de
datos podrían ayudar a desarrollar modelos predictivos más precisos. Estas
herramientas permitirían identificar patrones clínicos y moleculares para
anticipar qué pacientes podrían responder mejor a determinados tratamientos y
así avanzar hacia una medicina más personalizada.
BLOQUEO AL SISTEMA INMUNOLOGICO
El
sistema inmunológico tiene la capacidad natural de detectar y destruir células
tumorales mediante un proceso conocido como ciclo inmunitario del cáncer. Sin
embargo, algunos tumores desarrollan mecanismos para “esconderse” del sistema
inmune o bloquear su respuesta. Esto ocurre porque modifican el microambiente
tumoral, es decir, el entorno que rodea al tumor, creando condiciones que
favorecen la inmunosupresión y dificultan que las defensas del organismo actúen
correctamente.
Por
ello, el equilibrio entre las señales que favorecen la destrucción del tumor y
aquellas que promueven su crecimiento tiene un papel fundamental en la
evolución de la enfermedad y en la respuesta a la inmunoterapia.
Como
parte de esta línea de investigación, el equipo también estudia estrategias de
terapia combinada que integren quimioterapia, radioterapia e inmunoterapia.
Además, evalúan la reutilización de medicamentos ya aprobados por la FDA para
otras enfermedades, con el objetivo de encontrar nuevas combinaciones
terapéuticas más eficaces y accesibles.
Este
enfoque es especialmente importante en glioblastoma debido a la barrera
hematoencefálica, una estructura natural que protege al cerebro y limita el
paso de muchas sustancias desde la sangre hacia el tejido cerebral. Aunque esta
barrera es esencial para proteger al sistema nervioso, también dificulta que
numerosos medicamentos lleguen al tumor en cantidades suficientes.
De
acuerdo con el Dr. Rostomily, las terapias combinadas podrían generar efectos
sinérgicos, es decir, resultados superiores a los que produciría cada
tratamiento por separado. La intención es atacar simultáneamente distintos
mecanismos del tumor y su microambiente para aumentar la efectividad
terapéutica.
Las
investigaciones futuras buscarán identificar cuáles son las mejores
combinaciones entre quimioterapia, radioterapia e inmunoterapia para maximizar
la respuesta antitumoral y mejorar el pronóstico de los pacientes.
Otra
línea innovadora de investigación se centra en la electrofisiología del cáncer
cerebral y en las llamadas células madre cancerosas (CSC). Estas células
representan una pequeña población dentro del tumor con gran capacidad de
autorrenovación y resistencia terapéutica, por lo que se cree que participan en
la recurrencia del glioblastoma después del tratamiento.
La
electrofisiología estudia la actividad eléctrica de las células. En este caso,
los investigadores buscan comprender cómo los cambios eléctricos en las células
tumorales pueden influir en su crecimiento, supervivencia y respuesta a los
tratamientos.
En
colaboración con investigadores del Baylor College of Medicine y de la
Universidad de Texas A&M, el equipo desarrolla plataformas de alta
tecnología para identificar medicamentos capaces de modificar las propiedades
eléctricas de las células madre del glioblastoma.
Para
ello utilizan herramientas avanzadas como la optogenética, una técnica que
permite controlar la actividad celular mediante estímulos de luz, así como
sistemas automatizados que analizan cambios eléctricos y el comportamiento
celular en tiempo real. El objetivo es identificar medicamentos dirigidos a
canales iónicos —estructuras que regulan el paso de minerales y señales
eléctricas dentro de la célula— para hacer que las células tumorales sean más
sensibles al tratamiento.
El
Dr. Rostomily considera que reutilizar medicamentos dirigidos a canales
iónicos, junto con el desarrollo de nuevas formas de administración
terapéutica, podría modificar de manera importante el comportamiento de los
tumores cerebrales. Además, explora cómo ciertas tecnologías digitales y de
codificación podrían integrarse para aprovechar mejor el componente
electrofisiológico del cáncer cerebral.
Además
del glioblastoma, el grupo investiga otros temas relacionados con
neurooncología, como la biología de las metástasis cerebrales, el efecto del
envejecimiento sobre la agresividad de los gliomas y el análisis de
biomarcadores tumorales. Entre ellos destaca la metilación del promotor MGMT,
una alteración molecular que ayuda a predecir qué pacientes podrían responder
mejor a ciertos tratamientos de quimioterapia.
El
laboratorio del Dr. Rostomily también coordina el Neural Biorepository Core,
una plataforma especializada en recopilar y administrar muestras biológicas y
bases de datos clínicas relacionadas con gliomas y metástasis cerebrales. Cada
año recolectan aproximadamente 100 muestras de pacientes, las cuales se
utilizan para apoyar investigaciones colaborativas y estudios traslacionales
enfocados en mejorar el diagnóstico y tratamiento de enfermedades neurológicas
y oncológicas.
