Mejora
significativa en la sobrevida libre de
progresión en
pacientes con Linfoma Linfocítico
*Resultado del estudio RESONATE con Ibrutinib
RARITAN, New Jersey, junio 2 de 2014.- Los datos del ensayo internacional,
multicéntrico, de Fase 3 RESONATE en 391 pacientes, sugieren que ibrutinib,
como agente único administrado una vez al día, prolongó significativamente la
sobrevida libre de progresión, frente a ofatumumab administrado por vía
intravenosa en pacientes con leucemia linfocítica crónica (CLL)
recurrente/refractaria o linfoma linfocítico de células pequeñas (SLL).
Investigación y Desarrollo de Janssen,
LLC, anunció que los datos fueron incluidos en una presentación durante la
conferencia de prensa oficial en la reunión de la Sociedad Americana
de Oncología Clínica (ASCO, por sus siglas en inglés) en Chicago, IL.
Estos datos serán presentados en su totalidad por el doctor John Byrd durante la sesión de resumen oral, este martes 3 de junio, durante la presentación de Leucemia, Mielodisplasia y Trasplante.
Los resultados del estudio RESONATE sugieren
que ibrutinib mejora significativamente
la SLP , la SG y la ORR en esta
población de pacientes difíciles de
tratar, independientemente de las
características basales. La mediana de SLP en el brazo con ibrutinib no se alcanzó debido a que
se produjeron eventos de progresión con más lentitud
que en el brazo con ofatumumab.
Los
resultados de SLP representan una reducción de 79 por ciento en el riesgo de progresión o muerte en pacientes tratados con ibrutinib, en comparación con ofatumumab. La mediana de SG tampoco se alcanzó en ninguno de los brazos. Los resultados
de SG representan una reducción de 57 por
ciento enel riesgo de muerte en pacientes que reciben ibrutinib versus
aquellos en el brazo con ofatumumab.
Asimismo,
la ORR fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron ibrutinib frente ofatumumab, independientemente de los criterios de respuesta o las
características basales. En general, 43 por ciento de los pacientes con
ibrutinib lograron una respuesta parcial (RP),
en comparación con sólo cuatro por ciento de los
pacientes que recibieron ofatumumab (p< 0.0001), siguiendo los criterios de
respuesta del International Workshop sobre CLL (IWCLL,
por sus siglas en inglés) que requieren se
confirme la respuesta durante al menos dos meses. Un20 por
ciento adicional de los pacientes tratados
con Ibrutinib también logró una RP con
linfocitosis. Las tasas de respuesta evaluadas por el
investigador fueron de 85 por ciento para ibrutinib y de 24 por ciento para los pacientes
tratados con ofatumumab. Se observaron tasas de respuesta
significativamente más altas de
manera constante en el brazo con ibrutinib a través
de todos los subgrupos basales,
incluyendo aquellos con una deleción del brazo cortodel cromosoma 17 (del
17p), una mutación genética típicamente
asociada con un mal pronóstico, o
refractario a unanálogo de la purina.
“El
estudio de Fase 3 RESONATE demostró beneficios significativos
en la supervivencia libre de progresión y en
lasupervivencia global en pacientes con CLL recurrente o refractaria contra el actual
estándar de atención”, comentó el Dr. John C. Byrd,
director de la
División de Hematología, del Centro de Atención Integral
del Cáncer de la
Universidad Estatal de Ohio -
Hospital de Cáncer Arthur G. James y del Instituto de Investigación Richard J. Solove, e investigador
principal para RESONATE (PCYC-1112).† “Las
mejoras observadas en la sobrevida con el uso de ibrutinib en este
estudio son especialmente alentadoras al mirar hacia su potencial
uso en pacientes con enfermedad difícil
de tratar y puede ofrecer a los médicos una
eficaz opción de tratamiento como
agente único.”
RESONATE es un estudio de Fase 3, multicéntrico, internacional, abierto,
aleatorizado, que evaluó a ibrutinib frente aofatumumab en pacientes con CLL/SLL recurrente o refractario
que habían recibido al menos un tratamiento previo y que no
eran considerados candidatos adecuados para el
tratamiento con un análogo de purina (n= 391). A los pacientes se les administraron 420 mg de ibrutinib oral (n= 195) una vez al día hasta la progresión
o toxicidad inaceptable o ofatumumab intravenosa durante
un máximo de 24 semanas (n= 196, dosis inicial
de 300 mg, seguida de 11 dosis a 2000 mg por dosis y el esquema consistente con el etiquetado local).
El objetivo primario del estudio fue la SLP evaluada por un Comité de
Revisión Independiente (CRI), y los objetivos secundarios clave fueron la SG , ORR y la seguridad. El
promedio de seguimiento fue de 9.4 meses.
"Estos datos se añaden al cuerpo de datos clínicos que apoyan el uso de ibrutinib en
pacientes con LLC tratados previamente", comentó el Dr. Peter F. Lebowitz,
jefe Global de Oncología, de Investigación y Desarrollo de Janssen, LLC. "Estos
son los primeros datos de la
Fase 3 de ibrutinib. Estamos muy contentos de ver proporciones
de riesgoparticularmente sólidas que indican resultados positivos con ibrutinib para la
sobrevida libre de progresión y global,y
es gratificante que a los pacientes les
continué haciendo bien el tratamiento con ibrutinib".
Los eventos adversos (EA) de Grado 3 ó 4
más comunes en el ensayo RESONATE (presentándose en cinco por ciento o más de
los pacientes con ibrutinib) fueron neutropenia (disminución de la cantidad
de neutrófilos en la sangre, 16% en el brazo con ibrutinib vs. 14% en el brazo con ofatumumab);
neumonía (7% frente a 5%); trombocitopenia(disminución de las plaquetas en la
sangre; 6% vs. 4%), y anemia (5% vs 8%). Los efectos secundarios más comunes(EA en 20 por ciento o más de los pacientes) fueron
diarrea (48% vs.18%), fatiga (28% vs. 30%),
pirexia (fiebre, 24%vs. 15%),
náuseas (26% vs. 18%), anemia (23% vs. 17%) y neutropenia (21% vs. 15%). Se observó con mayor frecuencia fibrilación auricular de
cualquier grado en los pacientes que recibieron ibrutinib (n= 10 pacientes)
versusofatumumab (n= 1 paciente),
lo que derivó en la interrupción de ibrutinib en un
paciente.
La
interrupción del tratamiento debido
a la progresión de la enfermedad fue de cinco por ciento en el grupo conibrutinib y de 19 por ciento en el grupo con ofatumumab. Las interrupciones del tratamiento debido a
eventosadversos fue baja en ambos grupos del estudio, de cuatro
por ciento de los pacientes en ambos grupos de
tratamiento (ocho pacientes en el brazo con ibrutinib y siete pacientes en el brazo con ofatumumab). La interrupción del tratamiento debido a
muerte se produjo en cuatro por ciento de los
pacientes en el brazo con ibrutinib (ochopacientes) y en cinco por ciento de los
pacientes en el brazo con ofatumumab (nueve pacientes). Por
lo general,estos eventos fueron de
naturaleza infecciosa. La exposición total de
tratamiento fue mayor en el brazo con ibrutinib(aproximadamente 8.6 meses, frente a 5.3 meses con ofatumumab).
En enero de 2014, el estudio RESONATE se
detuvo de manera anticipada debido a la recomendación unánime de un Comité
Independiente de Monitoreo de Datos (CIMD), con base en un análisis provisional
que concluyó que el estudio había ya demostrado una significativa diferencia en
la SLP en
comparación con el grupo control (el objetivo primario del estudio). El CIMD
recomendó que el patrocinador otorgara ibrutinib a pacientes en el brazo con
ofatumumab. Los datos fueron la base de la solicitud de nuevo fármaco suplementario (NDA) de abril de 2014 a laFood and Drug Administration (FDA) en
pacientes con CLL que han recibido al menos un
tratamiento previo.
CLL es un cáncer de crecimiento lento de la sangre de glóbulos blancos llamados linfocitos, más comúnmente células B.[i] CLL es la leucemia más común en el
mundo occidental y predominantemente una enfermedad
de los ancianoscon una edad media de diagnóstico de 72 años.[ii] [iii] Eventualmente, esta enfermedad huérfana progresa a menudo; los pacientes se enfrentan a un menor número de opciones
de tratamiento, y a menudo se prescribenmúltiples líneas de
tratamiento, ya que recurre o se vuelve resistente a los
tratamientos.[iv] SLL es un linfoma de crecimiento lento en el que demasiados glóbulos blancos inmaduros causan que los
nódulos linfáticos se vuelvanmás grandes de lo
normal.1
Ibrutinib se comercializa en Estados Unidos para el tratamiento de pacientes con CLL que han recibido al menos un tratamiento previo y para el
tratamiento de pacientes con linfoma de células del manto
(LCM) que han recibido almenos un tratamiento previo.[v] Ambas indicaciones se basan en ORR.1
Acerca de Ibrutininb
Ibrutinib fue una
de las primeras terapias en
recibir aprobación en Estados Unidos a través
de la designación de Terapia de
Avanzada por parte de la
FDA y fue aprobada por la
Subsección H regulatoria de la FDA.[vi] Ibrutinib
está indicado para el tratamiento de pacientes con leucemia
linfocítica crónica (CLL) que han
recibido al menos un tratamiento previo y para el tratamiento de pacientes con
linfoma de células del manto (LCM) que han recibido almenos un tratamiento previo.1 Estas
indicaciones se basan en la tasa de respuesta global (ORR).1
Ibrutinib actúa bloqueando una proteína específica llamada tirosina quinasa de Bruton (BTK).1 La
proteína BTKtransmite señales importantes que
indican a las células B que maduren y produzcan anticuerpos y es
necesario para que las células cancerosas
específicas se multipliquen y diseminen.1,[vii] Ibrutinib se dirige y bloquea BTK, inhibiendo
que la célula cancerosa sobreviva y se disemine.1
